多重性控制 Multiplicity Control (FWER / Holm)

multiplicity multiple testing familywise error rate FWER Bonferroni Holm gatekeeping 多重性 PROC MULTTEST

统计原理

若同一确认性家族包含 $m$ 个真原假设，每个都按 $\alpha$ 单独检验，则“至少错拒一个”的概率（FWER）可能明显高于 $\alpha$。多重性控制不是把所有 p 值机械丢进一个函数，而是先回答三个问题：哪些假设属于同一个 family、每个结论在标签/决策中的角色、假设是否有预设顺序。

Bonferroni 用

控制 FWER。Holm 方法把原始 p 值升序排列为 $p_{(1)}\le\cdots\le p_{(m)}$，逐步使用阈值 $\alpha/(m-i+1)$；相应调整 p 值还要做单调化，因此通常不比 Bonferroni 更保守。Holm 在任意依赖结构下控制 FWER。

层级检验（gatekeeping/fixed sequence）把可检验性沿预设路径传递：只有前一假设达到要求，下一假设才具有确认性检验资格。它不能由一列调整后 p 值自动重建，必须按 SAP 的图或决策规则实现。

什么时候用

• 同一研究有多个主要终点、关键次要终点、多个剂量或多个治疗比较，需要形成多个确认性结论。
• 方案规定 Bonferroni/Holm、固定序列、gatekeeping、闭合检验或 alpha recycling 时。

SAP 里长这样：

The familywise type I error rate will be controlled at a two-sided 5% level. The two primary endpoints and two key secondary endpoints constitute family F1. Holm’s step-down procedure will be applied within F1. Key secondary endpoints will be interpreted confirmatorily only according to the prespecified testing strategy.

看到 family / FWER / alpha allocation / hierarchical testing / gatekeeping / adjusted p-value，要先画出假设关系，再选程序。

适用条件速查卡

核心 SAS 代码

proc import datafile="example.csv" out=pvalues dbms=csv replace;
  guessingrows=max;
run;

proc sort data=pvalues;
  by ordern;
run;

proc multtest inpvalues(raw_p)=pvalues holm bonferroni out=adjusted;
run;

proc print data=adjusted noobs;
  var endpoint family ordern raw_p stpbon_p bon_p;
run;

• INPVALUES(raw_p)= 明确指定原始 p 值变量；该模式只做调整，不重新拟合终点模型。
• STPBON_P 是 Holm（step-down Bonferroni）调整 p 值，BON_P 是单步 Bonferroni 调整 p 值。
• 示例把一整个 family 一次送入程序。若有 F1/F2 两个独立规则，必须先按 SAP 分组处理，不能混成一个 $m$。

变量解释表

输出对照

以下调整值由本页数据在 SAS 9.4 TS1M8 / SAS/STAT 15.3 实跑获得。输出映射强调“原始证据”和“可形成的确认性结论”分开记录。

因此在 F1/Holm、$\alpha=0.05$ 下，仅第一项可拒绝原假设。ENDPOINT 映射 shell 假设名称，RAW_P 映射原始 p 值，STPBON_P 映射确认性 Holm-adjusted p 值。

正式 shell 还应有 family、方法、总 alpha、假设状态（可检验/未进入/拒绝/未拒绝）和结论用途。若采用固定序列，必须把“前序未通过导致未检验”与“检验后未显著”区分开。

示例数据与程序

• example.csv — 一个预设 family 的四个原创示例原始 p 值
• example.sas — Holm 与 Bonferroni 调整及可审计输出

常见坑

方法边界依据：FDA Multiple Endpoints in Clinical Trials；SAS 语法依据：PROC MULTTEST 官方文档。