多重插补 Multiple Imputation (MI)

在明确缺失机制和插补模型后生成多套完整数据，逐套执行同一分析，再用 Rubin 规则合并估计和不确定性。

统计原理

多重插补不会把每个缺失值替换成一个“最可能值”，而是从预测分布中生成 $M$ 套不同的合理完整数据。每套数据用完全相同的分析模型得到估计 $\hat\theta_m$ 和方差 $U_m$ 。Rubin 规则先求

\bar\theta=\frac{1}{M}\sum_{m=1}^{M}\hat\theta_m, \qquad \bar U=\frac{1}{M}\sum_{m=1}^{M}U_m,

再计算插补间方差

B=\frac{1}{M-1}\sum_{m=1}^{M}(\hat\theta_m-\bar\theta)^2,

总方差为

T=\bar U+\left(1+\frac{1}{M}\right)B.

因此标准误同时反映每套完整数据内的不确定性和“缺失值可能是什么”的不确定性。

多份完整数据合并不确定性

每份插补数据单独分析，再按 Rubin 规则合并组内与组间方差。

本页 FCS 回归模型假设：在治疗组和基线已知后，缺失 AVAL 与其未观察值相互独立，即 MAR 条件可接受。MAR 不是数据可以证实的事实；需要以同一 estimand 为目标的 MNAR 敏感性分析（例如 tipping-point）评估结论稳健性。

什么时候用

连续终点有缺失，SAP 规定用 multiple imputation 生成多套完整数据，并要求每套数据按同一 ANCOVA/回归模型分析、最后用 Rubin 规则合并时使用。

SAP 里长这样：

Missing Week 8 values will be multiply imputed under a missing-at-random assumption using fully conditional specification with treatment and baseline included in the imputation model. Twenty imputed data sets will be analyzed using the prespecified ANCOVA model, and results will be combined using Rubin’s rules.

看到 MI / FCS / MICE / MAR / imputation model / Rubin’s rules，要同时确认插补变量、预测变量、插补次数、随机种子、分析模型和 complete-data DF。

适用条件速查卡

项	条件
本页终点	单一目标访视连续 AVAL；CHG=AVAL−BASE
缺失模式	AVAL 可缺失，TRTAN 与 BASE 完整
插补方法	FCS regression，`AVAL = TRTAN + BASE`
缺失假设	条件于治疗与基线的 MAR
分析模型	每套数据 `CHG = TRTAN + BASE`
合并规则	PROC MIANALYZE / Rubin 规则
关键一致性	插补模型至少应包含分析模型中的结局、治疗和协变量，并与 estimand/缺失处理策略相容

核心 SAS 代码

proc mi data=adeff seed=314159 nimpute=20 out=miout;
  fcs reg(aval = trtan base);
  var trtan base aval;
run;

data miout;
  set miout;
  chg=aval-base;
run;

proc sort data=miout;
  by _imputation_;
run;

proc reg data=miout outest=regest covout noprint;
  model chg=trtan base;
  by _imputation_;
run;

proc mianalyze data=regest edf=27;
  modeleffects intercept trtan base;
run;

_IMPUTATION_ 标识每套完整数据；分析过程必须按它分组，不能把 $M\times N$ 行当成一个超大样本。
OUTEST=... COVOUT 同时保存每套回归系数和协方差，供 PROC MIANALYZE DATA= 读取。
示例 EDF=27 来自 30 例减去 3 个回归系数；正式分析应按目标模型和分析集确定 complete-data DF。

变量解释表

变量	含义	典型来源
USUBJID	受试者唯一标识	ADSL.USUBJID
TRT01P	计划治疗的显示标签	ADSL.TRT01P
TRTAN	数值治疗指示；Drug A=1，Placebo=0	ADSL.TRT01PN
BASE	基线值，完整预测变量	ADEFF.BASE
AVAL	目标访视分析值，部分缺失	ADEFF.AVAL
CHG	插补后计算的 AVAL−BASE	分析程序派生
IMPUTATION	插补编号 1…20	PROC MI

输出对照

以下数值由本页 20 套插补在 SAS 9.4 TS1M8 / SAS/STAT 15.3 以固定 seed 实跑获得。先检查插补诊断，再读取合并治疗系数。

SAS 输出	实跑值	对应 shell / QC
Missing Data Patterns	AVAL 缺失 6/30	缺失模式 QC
Number of Imputations / Seed	20 / 314159	可重复性记录
MIANALYZE / TRTAN Estimate	6.9038	Drug A − Placebo 调整后 CHG 差
TRTAN Std Error	0.3273	Rubin 合并 SE
TRTAN 95% CI	(6.2130, 7.5945)	治疗差 95% CI
TRTAN DF / p-value	16.914 / <.0001	合并自由度和治疗 p-value

正式 shell 的脚注应写明 20 imputations, MAR, FCS regression 以及插补模型和分析模型。诊断表用于 QC，不应把任一单套插补结果抄成正式治疗效应。

示例数据与程序

example.csv — 30 例、两组且 AVAL 部分缺失的原创模拟数据
example.sas — FCS 插补、逐套回归与 Rubin 合并完整程序

常见坑

插补模型、分析模型和 estimand 要对齐

只插补一次：单次插补没有插补间方差，会低估标准误。
把插补数据堆叠后直接分析：样本量被虚增；必须按 _IMPUTATION_ 分析并用 MIANALYZE 合并。
漏掉治疗或重要预测变量：可能削弱治疗效应或使 MAR 条件更难成立。
插补出量表范围外数值：普通正态回归可能越界；是否采用 PMM、截断或变换必须预设并评估其影响。
把 MAR 写成已验证：缺失机制包含不可检验部分，应以 MNAR 敏感性分析考察结论。
用固定种子代替 Monte Carlo 检查：种子保证复现，不保证插补次数足够；正式分析还要评估 Monte Carlo 误差。

SAS 语法依据：PROC MI FCS 官方示例和 PROC MIANALYZE 官方示例。方法学边界依据：ICH E9(R1) 与 EMA Missing Data Guideline。