非劣效与等效性检验 Noninferiority and Equivalence Testing (NI / Equivalence)

明确治疗差方向和临床界值，用单侧置信下限判断非劣效，或用 TOST 判断治疗差是否完全落入等效区间。

统计原理

本页以连续终点且“数值越大越好”为例，定义治疗差

\theta=\mu_{\text{Test}}-\mu_{\text{Active Control}}.

若正的临床损失上限为 $\Delta>0$ ，非劣效检验为

H_0:\theta\le -\Delta \quad\text{vs}\quad H_1:\theta> -\Delta.

在单侧 $\alpha=0.025$ 下，若 $\theta$ 的 97.5% 单侧置信下限大于 $-\Delta$ ，即可拒绝“损失达到或超过界值”的原假设。等效性更严格：治疗差必须同时高于下界 $L$ 且低于上界 $U$ 。TOST 把它拆成两个单侧检验；在 $\alpha=0.05$ 时，等价判据是治疗差的 90% 双侧置信区间完全位于 $(L,U)$ 内。

用置信区间对照预设界值

非劣效看单侧界值；等效要求整个置信区间同时落在上下界内。

界值不是从当前试验数据“算出来”的。它必须在揭盲前由临床意义、历史对照效应和保留效应比例共同论证，并写入方案/SAP。终点若“越小越好”，不等式和有利方向都要同步反转。

什么时候用

有效治疗已存在、安慰剂对照不适当，目标是证明新疗法的疗效损失不超过可接受界值时，用非劣效设计。
目标是证明两种制剂或治疗的差异同时不低于下界且不高于上界时，用等效性检验。

SAP 里长这样：

Noninferiority will be concluded if the lower bound of the one-sided 97.5% confidence interval for the treatment difference (Test minus Active Control) is greater than -2 points. Equivalence will be assessed by two one-sided tests using margins of -2 and 2 points.

必须同时看到：估计量方向、界值数值、置信水平、分析集以及界值的单位。只写“做非劣效检验”不足以编程。

适用条件速查卡

项	条件
本页终点	两个平行组的连续型终点，值越大越好
本页方向	Test − Active Control；正值有利于 Test
非劣界值	$-2$ ，判据为单侧 97.5% 下限 `> -2`
等效界值	$(-2,2)$ ，判据为 90% 双侧 CI 完全落入区间
关键设计条件	活性对照历史效应可解释、试验具有 assay sensitivity，界值预先论证
模型假设	组间独立；均值差模型合理；方差口径按 SAP 预设
分析集	FAS/ITT 与 PP 的角色须按方案预设；非劣效结论通常需要检查二者一致性

核心 SAS 代码

proc import datafile="example.csv" out=ni dbms=csv replace;
  guessingrows=max;
run;

data ni;
  set ni;
  if trt01p='Test' then trtord=1;
  else if trt01p='Active Control' then trtord=2;
run;

proc sort data=ni;
  by trtord;
run;

/* ORDER=DATA 读取上面的受控顺序，因此差值为 Test-Control。 */
proc ttest data=ni order=data test=diff h0=-2 sides=u alpha=0.025;
  class trt01p;
  var chg;
run;

proc ttest data=ni order=data test=diff tost(-2, 2) alpha=0.05;
  class trt01p;
  var chg;
run;

SIDES=U 表示备择假设为均值差大于 H0=-2，输出从下限延伸至正无穷的单侧 CI。
TOST(-2,2) 同时检验两个等效边界，并在 EquivTests 中给出整体 p 值与 Equivalent/Not equivalent 判断。
TRTORD 与 ORDER=DATA 固定这个教学数据的组间方向；正式程序应使用受控治疗顺序，并在输出中再次核对两列 CLASS 标签。

变量解释表

变量	含义	典型来源
USUBJID	受试者唯一标识	ADSL.USUBJID
TRT01P	计划治疗；Test 与 Active Control	ADSL.TRT01P
CHG	目标访视较基线变化，本页数值越大越好	ADEFF.CHG
$\Delta$	非劣效界值；本例为 2 分	方案/SAP，不是分析数据列

输出对照

以下数值由本页数据在 SAS 9.4 TS1M8 / SAS/STAT 15.3 实跑获得，采用 Satterthwaite 方差口径。抄数前仍要在输出的 Method 与两组标签中确认方向。

SAS 输出	实跑值	对应 shell
Statistics / Difference Mean	0.7333	Test − Active Control 点估计
TTests / Satterthwaite Lower CL	−0.0105	非劣效单侧 97.5% 下限；大于 −2
TTests / Satterthwaite `Pr > t`	<.0001	针对 $H_0:\theta\le-2$ 的单侧 p-value
Equivalence Limits / 90% CI	(0.1158, 1.3508)	等效性置信区间，完全位于 (−2,2)
EquivTests / overall p-value	0.0008	TOST p-value；Assessment=Equivalent

非劣效 shell 必须同时显示 Test − Active Control、界值 −2、点估计和单侧下限；等效 shell 显示界值区间、90% CI 与 TOST 结论。

示例数据与程序

example.csv — 30 例原创模拟平行组连续终点数据
example.sas — 非劣效单侧检验与等效性 TOST 完整程序

常见坑

方向、界值与结论必须同时锁定

只写 margin=2：没有估计量方向和“越大/越小越好”，+2 与 −2 无法解释。
用观察数据反推界值：会把显著性目标伪装成临床目标；界值必须在揭盲前论证。
把未显著优效当成等效：优效检验不显著只表示证据不足，不等于 90% CI 落在两个等效界内。
忽略分析集和依从性：非劣效分析对偏倚方向敏感，FAS 与 PP 的角色不能分析后再决定。
非劣后直接宣称优效：是否可层级检验优效取决于预设假设序列与多重性策略。

方法边界依据：FDA Non-Inferiority Clinical Trials；SAS 语法依据：PROC TTEST 官方文档。