协方差分析 Analysis of Covariance (ANCOVA)

校正基线值后的组间连续终点比较，输出 LS Mean 及组间差（95% CI）。

统计原理

ANCOVA 模型：

\text{CHG}_{ij} = \mu + \tau_i + \beta\,\text{BASE}_{ij} + s_k + \varepsilon_{ij}, \qquad \varepsilon_{ij} \sim N(0, \sigma^2)

其中 $\tau_i$ 是治疗效应， $\beta$ 是基线斜率， $s_k$ 是中心效应。本质：在（基线，变化值）平面上给每个组拟合一条斜率相同的直线，“组间差”就是同一基线值处沿 CHG 轴的预测差——所以它不受”两组基线碰巧不均衡”的影响，这正是”校正基线”的含义。

LS Mean 是把协变量取在总体均值处的模型预测值：

\widehat{\text{LSM}}_i = \hat\mu + \hat\tau_i + \hat\beta\,\overline{\text{BASE}} + \overline{\hat{s}}

其中中心效应按模型的 LS Mean 规则平均。因此两组 LS Mean 之差恰好等于 $\hat\tau_1 - \hat\tau_2$ ，与基线取值无关。

互动推演 · 教学示意 同一基线处，比较两条平行拟合线

默认差值 −5.7 接近本页 SAS 示例；滑杆只用于理解斜率与校正差，不代表可以事后改变模型。

基线斜率 β 0.35 Drug A − Placebo −5.7

当前读数

两组共享斜率 0.35。在任一相同 BASE 处，Drug A 的预测 CHG 比 Placebo 低 5.7 个单位；该垂直距离不随 BASE 改变。

查看 ANCOVA 三维拟合平面可选进阶视图二维图已经给出公式所需的平行线和校正差；三维场景用于补充观察数据点、治疗组带状分隔和空间关系。

ANCOVA 拟合平面

拖动参数，再旋转或缩放场景：两组共享同一基线斜率，校正组间差是平行平面在 CHG 方向的间距。

基线斜率 β 0.35 Drug A − Placebo -5.7

Drug A

Placebo

什么时候用

主分析终点是连续型（血压、HbA1c、量表评分等），要比较组间差异，同时校正基线值（以及中心、分层因素等协变量）时用 ANCOVA。它是”change from baseline 单访视分析”的行业默认方法。

SAP 里长这样：

The primary efficacy endpoint, change from baseline in seated systolic blood pressure at Week 8, will be analyzed using an analysis of covariance (ANCOVA) model with treatment as a fixed effect and baseline value and pooled site as covariates. The LS mean difference between treatment groups and its two-sided 95% confidence interval will be presented.

看到加粗关键词（ANCOVA / covariate / LS mean difference）即可定位到本页。

适用条件速查卡

项	条件
终点类型	连续型（常为 CHG：较基线变化）
组数	2 组及以上
分析数据范围	已按 SAP 限定分析集、目标终点和目标访视；每名受试者一条目标记录
前提假设	残差正态、方差齐性、协变量与终点线性关系、各组斜率同质
不满足时	先保持或通过 SAP 正式变更 estimand；只有事前预设分布/秩 estimand 时才考虑秩 ANCOVA 或 Wilcoxon（无协变量时），不能因诊断结果自动切换；多访视纵向 → MMRM

核心 SAS 代码

proc mixed data=adeff;
  /* 输入须先按 SAP 限定分析集、PARAMCD 与目标 AVISIT */
  class trt01p (ref='Placebo') sitegr1;   /* ref= 指定参数化参照组；差值方向仍以输出两列标签为准 */
  model chg = trt01p base sitegr1;        /* 变化值 = 组别 + 基线 + 合并中心 */
  lsmeans trt01p / diff cl alpha=0.05;    /* 各组 LS Mean、组间差及 95% CI */
run;

class 里 ref='Placebo'：指定模型参数化的参照组；diff 仍可能输出多个方向，必须按 Differences 表的 TRT01P/_TRT01P 两列取“试验组 − 安慰剂”。
model 右侧顺序不影响结果；写入 base 就是”校正基线”。
lsmeans ... / diff cl：输出 LS Means 表和 Differences 表，是填 shell 的两张关键表。
三组及以上时，diff 会输出全部两两比较；哪些组与对照比较、是否调整多重性，必须按 SAP 处理。

变量解释表

变量	含义	典型来源
CHG	分析访视较基线变化 (AVAL − BASE)	ADEFF.CHG
BASE	基线值	ADEFF.BASE
TRT01P	计划治疗组	ADSL.TRT01P
SITEGR1	合并中心（小中心按 SAP 规则合并）	ADSL.SITEGR1

输出对照

以下数值由本页 20 例模拟数据在 SAS 9.4 TS1M8 上运行获得：

Least Squares Means

Effect	TRT01P	Estimate	Standard Error
TRT01P	Drug A	-10.2074 ①	0.2167 ②
TRT01P	Placebo	-4.5126 ①	0.2167 ②

Differences of Least Squares Means

Effect	TRT01P	_TRT01P	Estimate	Lower	Upper	Pr > \|t\|
TRT01P	Drug A	Placebo	-5.6949 ③	-6.3488 ④	-5.0410 ④	<.0001 ⑤

对应 shell（Table 14.2.x Change from Baseline in SBP at Week 8）：

Shell 行	填入
LS Mean (SE) — 每组一行	① (②)
LS Mean Difference vs Placebo	③
95% CI	(④, ④)
p-value	⑤

示例数据与程序

example.csv — 20 例模拟受试者（USUBJID/TRT01P/SITEGR1/BASE/AVAL/CHG）
example.sas — 读数 + 主分析完整程序，SAS 9.4 可直接运行

常见坑

只凭 ref= 判断差值方向：ref= 控制参数化，不替代输出标签。抄数时核对 Differences 表的 TRT01P/_TRT01P 两列，确认是“试验组 − 安慰剂”。
斜率同质性：是否检验 treatment×baseline 交互按 SAP 执行，不要自作主张加进主模型。
SITEGR1 合并规则：小中心合并的阈值和方式必须按 SAP/ADaM 规范，不能建模时临时定。
缺失数据：本 ANCOVA 代码只使用目标访视结局和所需协变量均非缺失的 complete-case 记录，这不等于“完成研究者”。停药后仍按 estimand/SAP 收集的目标访视数据不应因“未完成治疗”而删除；若 SAP 要求 MI、MMRM 或其他缺失数据处理，须按预设方法执行。

监管与 SAS 实现依据：EMA《Adjustment for baseline covariates in clinical trials》；SAS/STAT 15.3 PROC MIXED 官方文档。