Poisson 与负二项回归 Poisson and Negative Binomial Regression (Poisson / NB)

用对数暴露时间作为 offset 建模事件次数，估计发生率比，并根据预设策略处理过度离散。

统计原理

设受试者 $i$ 在观察时间 $T_i>0$ 内发生 $Y_i$ 次事件。带 offset 的 Poisson 回归写作：

Y_i\sim\mathrm{Poisson}(\mu_i),\qquad \log(\mu_i)=\log(T_i)+\beta_0+\beta_1 I(\mathrm{Drug\ A}).

因此 $\exp(\beta_1)$ 是 Drug A / Placebo 的发生率比（IRR）；IRR<1 表示单位人时内 Drug A 事件率较低。offset=logexpo 的系数固定为 1，它校正的是不同随访长度，不是普通协变量。

Poisson 假定条件方差等于均值。负二项模型保留相同的 log-rate 结构，但允许

\operatorname{Var}(Y_i\mid X_i)=\mu_i+\kappa\mu_i^2,

其中 $\kappa>0$ 描述额外变异。模型选择、离散参数处理和敏感性分析应在 SAP 预先规定，不能看到显著性后在 Poisson 与负二项之间挑结果。二者都要求事件计数定义和人时口径可比；同一受试者的复发事件如果相关，还需按 SAP 使用稳健方差、GEE、frailty 或其他复发事件方法。

均值与方差决定计数模型

Poisson 假设均值约等于方差；方差明显更大时，负二项模型用离散参数吸收额外变异。

什么时候用

终点是规定观察窗内的事件次数，受试者随访长度不同，需要比较单位暴露时间的事件发生率时使用。常见例子包括急性加重次数、住院次数或特定不良事件发生次数。

SAP 里长这样：

The number of exacerbations will be analyzed using a negative binomial regression model with treatment as a factor and the logarithm of time at risk as an offset. The treatment effect will be expressed as the rate ratio (Drug A / placebo) with a two-sided 95% confidence interval.

看到 event count / incidence rate / exposure offset / overdispersion / negative binomial，即可定位到本页。若 SAP 只比较两组汇总事件数且强调 small counts / exact CI，应转到“精确发生率比”。

适用条件速查卡

项	条件
终点	非负整数次数；事件定义、重复事件合并规则和观察窗已冻结
暴露时间	每人 `EXPOSURE_YR>0`，单位全程一致；进入模型前取自然对数
Poisson 假设	给定协变量后均值与方差相近，独立增量近似合理
负二项适用	方差明显大于均值且 SAP 预设 NB2 型离散结构
估计方向	本页 IRR=Drug A / Placebo；小于 1 有利于减少事件
零事件	`EVENTS=0` 可保留；`EXPOSURE_YR=0` 不能取 log，必须按分析规则处理
输入范围	目标 `PARAMCD`、分析集和 `ANL01FL='Y'` 已限定；每人一条汇总计数记录

核心 SAS 代码

data adce_main;
  set adce;
  where paramcd='EXAC' and anl01fl='Y';
  if exposure_yr>0;
  logexpo=log(exposure_yr);
run;

proc genmod data=adce_main;
  class trt01p(ref='Placebo') / param=ref;
  model events=trt01p / dist=poisson link=log offset=logexpo type3;
  estimate 'Rate ratio: Drug A / Placebo' trt01p 1 / exp;
run;

proc genmod data=adce_main;
  class trt01p(ref='Placebo') / param=ref;
  model events=trt01p / dist=negbin link=log offset=logexpo type3;
  estimate 'Rate ratio: Drug A / Placebo' trt01p 1 / exp;
run;

EVENTS 是次数而非“是否发生”；把二分类标记放入计数模型会回答另一个问题。
logexpo 必须是自然对数。直接把原始暴露时间写成协变量既不固定系数为 1，也不再是标准发生率模型。
estimate ... / exp 把治疗系数及其置信限指数化为 Drug A / Placebo IRR 及置信区间；必须连同标签核对方向。
两个模型同时展示仅用于理解和按预设方案执行；主结果以 SAP 指定模型为准。

变量解释表

变量	含义	典型来源
USUBJID	受试者唯一标识	ADSL.USUBJID
TRT01P	计划治疗组；本页比较 Drug A / Placebo	ADSL.TRT01P
PARAMCD	计数参数代码；示例为 `EXAC`	计数型 ADaM 数据集
EVENTS	观察窗内符合定义的事件次数	事件域汇总派生
EXPOSURE_YR	风险暴露人年，必须大于 0	起止日及停药/死亡规则派生
LOGEXPO	`log(EXPOSURE_YR)`，作为固定系数为 1 的 offset	分析程序派生
ANL01FL	主分析记录标记	ADaM 规则派生

输出对照

SAS 输出	关键字段	Shell 行/解释
描述性汇总	`sum(EVENTS)`, `sum(EXPOSURE_YR)`	Events / total exposure / crude rate
`Estimates`	`MeanEstimate` 或指数化 Estimate、Lower/Upper CL	Adjusted rate ratio (Drug A / Placebo), 95% CI
`ParameterEstimates`	TRT01P 的 Estimate、StdErr、p 值	log(IRR) 与模型检验；不要把系数原值当 IRR
`ModelFit`	Deviance、Pearson、AIC	拟合诊断；不是疗效结论
NB 离散参数	Scale/Dispersion estimate	过度离散程度，通常进入统计 QC 而非主 shell

正式表格应明确显示发生率单位（如每人年）、比较方向和主模型名称。若 shell 同时列粗发生率与模型校正率比，两者的分母口径必须一致。

示例数据与程序

example.csv — 48 例原创模拟计数记录，含不同人年暴露和零事件受试者
example.sas — 导入、范围检查、Poisson/NB2 拟合及 IRR 输出的完整程序

常见坑

先锁定事件与人时口径

offset 写错：必须写自然对数暴露时间；把 EXPOSURE_YR 本身放进 model 右侧会改变估计目标。
忽略零或负暴露：零暴露无法取 log；不能偷偷加极小常数，应按 SAP/数据规范追溯处理。
看结果换分布：Poisson、缩放 Poisson、负二项和零膨胀模型的选择应预设，并报告任何敏感性分析。
把过度离散等同于 NB 必然正确：离群受试者、漏掉协变量、事件相关性和大量结构性零都可能造成额外变异。
误读方向：IRR=0.70 是 Drug A 单位人时事件率为 Placebo 的 70%，不是绝对减少 30 个百分点。
重复事件独立性被破坏：简单计数模型未自动解决同一受试者内事件相关；方差方法须服从 SAP。