重复测量混合模型 Mixed Model for Repeated Measures (MMRM)

联合分析多个访视的连续终点，建模受试者内相关性并估计目标访视的组间差。

统计原理

对受试者 $i$ 的多访视向量，可写为：

\mathbf{Y}_i=\mathbf{X}_i\boldsymbol{\beta}+\boldsymbol{\varepsilon}_i, \qquad \boldsymbol{\varepsilon}_i\sim N(\mathbf{0},\mathbf{R}_i)

$\mathbf{X}_i\boldsymbol{\beta}$ 描述治疗、访视、交互和基线效应； $\mathbf{R}_i$ 描述同一受试者各访视的相关性。UN 结构为每个访视方差和每对访视协方差分别估参。MMRM 不会“填补”缺失值，而是基于观测似然在 MAR 假设下估计模型。

示例数据驱动

先看受试者内重复记录，再看访视轨迹

细线连接同一受试者的相邻真实观测，粗线只是各访视观察均值。缺失处不连线、不插补，也不把图形当作 MAR 的证明。

↔ 小屏可横向滑动；键盘聚焦后用左右方向键

口径example.csv：12 例 × 3 个计划访视，共 34 条观测；Week 4 与 Week 8 各缺 1 条。

什么时候用

连续型疗效终点在多个访视重复测量，主分析需要利用全部计划访视信息并估计目标访视的治疗差时使用 MMRM。它显式建模同一受试者内观测的相关性，并在缺失随机（MAR）假设下使用可用观测。

SAP 里长这样：

Change from baseline through Week 8 will be analyzed using a mixed model for repeated measures (MMRM) with treatment, visit, treatment-by-visit interaction, baseline-by-visit interaction, and pooled site as fixed effects. An unstructured covariance matrix and Kenward-Roger degrees of freedom will be used. The LS mean difference at Week 8 and its 95% confidence interval will be presented.

看到 mixed model for repeated measures / unstructured covariance / treatment-by-visit / Kenward-Roger，即可定位到本页。

适用条件速查卡

项	条件
终点类型	多访视重复测量的连续型终点
数据结构	每名受试者每个分析访视至多一条记录
分析数据范围	示例限定 `PARAMCD='HAMD17'`、`ANL01FL='Y'`，保留 Week 2/4/8 全部可用记录
主要假设	均值模型正确；协方差结构合理；缺失机制可按 MAR 解释
不适用时	只有单一目标访视 → ANCOVA；MNAR 敏感性问题 → MI/Tipping Point 等预设分析

核心 SAS 代码

proc import datafile="example.csv" out=adeff_raw dbms=csv replace;
  guessingrows=max;
run;

data adeff;
  set adeff_raw;
  where paramcd='HAMD17' and anl01fl='Y' and avisitn in (2, 4, 8);
run;

proc sort data=adeff;
  by usubjid avisitn;
run;

ods output LSMeans=mmrm_lsmeans
           Diffs=mmrm_all_diffs;
proc mixed data=adeff method=reml order=data;
  class usubjid trt01p avisit (ref='Week 8') sitegr1;
  model chg = trt01p avisit trt01p*avisit base base*avisit sitegr1
              / ddfm=kr;
  repeated avisit / subject=usubjid type=un;
  lsmeans trt01p*avisit / diff cl slice=avisit;
run;
ods output close;

/* DIFF 产生所有 LS Mean 之间的两两差；显式锁定目标访视和方向 */
data mmrm_week8_diff;
  set mmrm_all_diffs;
  where trt01p='Drug A' and _trt01p='Placebo'
        and avisit='Week 8' and _avisit='Week 8';
run;

proc print data=mmrm_week8_diff noobs;
run;

ORDER=DATA 配合按 AVISITN 排序，使重复测量顺序与计划访视一致。
TYPE=UN 对访视间方差和协方差限制最少，但参数较多；不收敛时只能按 SAP 的预设降级序列处理。
BASE 与 BASE*AVISIT 允许各访视有不同基线斜率；具体参数化必须与 SAP 一致。
DIFF 会产生 TRT01P*AVISIT 全部 LS Mean 的两两比较，包括跨访视行；SLICE=AVISIT 产生的是每个访视的治疗 simple-effect F 检验，不会自动过滤 Diffs 表。
本页用 TRT01P/_TRT01P 和 AVISIT/_AVISIT 四个标签显式得到 Week 8 的 Drug A - Placebo；正式项目应将访视和差值方向与 shell 同时锁定。

变量解释表

变量	含义	典型来源
USUBJID	受试者唯一标识，也是重复测量 subject	ADSL.USUBJID
TRT01P	计划治疗组	ADSL.TRT01P
PARAMCD	分析参数代码	ADEFF.PARAMCD
AVISIT / AVISITN	分析访视及其数值顺序	ADEFF
BASE	基线值	ADEFF.BASE
CHG	各访视较基线变化	ADEFF.CHG
SITEGR1	合并中心	ADSL.SITEGR1
ANL01FL	主分析记录标志	ADEFF.ANL01FL

输出对照

以下为字段定位，不预填未经 SAS 9.4 核验的数值。

SAS 输出	编号	对应 shell
Fit Statistics / Convergence Status	①	模型与协方差结构 QC 证据，不直接填主表
Least Squares Means 中 Week 8 各组 Estimate	②	目标访视各组 LS Mean
同表 Standard Error	③	各组 SE
`MMRM_WEEK8_DIFF` 的 Estimate	④	Week 8 的 Drug A − Placebo 组间差
Lower / Upper	⑤	组间差 95% CI
DF / t Value / Pr > \|t\|	⑥ / ⑦ / ⑧	KR 自由度、检验统计量和 p-value

典型纵向疗效 shell 的 Week 8 行填写 ② (③)；治疗组与 Placebo 的差值行填写 ④ (⑤) 和 ⑧。先用 ① 确认正式模型收敛，再读取目标访视而不是其他 visit 的行。

示例数据与程序

example.csv — 12 例、3 个访视且含缺失访视的原创模拟纵向数据
example.sas — 数据限定、UN 协方差 MMRM、全部 Diffs 保存和 Week 8 目标方向显式筛选程序

常见坑

重复记录未去重：同一 USUBJID/AVISIT 多条分析记录会改变权重并破坏协方差结构。
访视顺序错误：字符排序可能把 Week 10 放在 Week 2 前，须用 AVISITN 固定顺序。
把 SLICE 当成 Diffs 过滤器：SLICE=AVISIT 不会删掉跨访视两两差；抽取主表时必须同时核对两个治疗标签和两个访视标签。
UN 不收敛就临时换结构：降级结构和选择准则必须预先写入 SAP，并保留收敛证据。
把 MAR 当成已证明：MMRM 仍依赖缺失机制假设；MNAR 风险需按方案做敏感性分析。

缺失机制边界与 SAS 实现依据：EMA《Missing data in confirmatory clinical trials》；SAS/STAT 15.3 PROC MIXED 官方文档。