率差及 Miettinen-Nurminen 置信区间 Risk Difference with Miettinen-Nurminen Confidence Interval (Risk Difference (M-N))

估计两个独立治疗组的应答率差及非对称 Miettinen-Nurminen 置信区间，并说明非分层适用边界。

统计原理

率差使用绝对概率尺度：

\widehat{RD}=\hat p_{A}-\hat p_{P} =\frac{x_A}{n_A}-\frac{x_P}{n_P}.

简单 Wald 区间直接把估计率代入标准误，在样本较小或率接近 0/1 时覆盖率可能较差。Miettinen-Nurminen 方法针对候选率差 $\delta$ ，在约束 $p_A-p_P=\delta$ 下估计两个概率，再反演 score 检验得到上下限，因此区间通常不以观测率差为中心。

率差与置信区间

点估计说明差多少；置信区间与 0 或非劣界值的位置决定结论。

什么时候用

终点是二分类，需要报告“试验组应答率 − 对照组应答率”及其 95% 置信区间时使用。本页代码适用于非分层的两个独立样本；在优效或非劣效分析中，最终判读必须结合 SAP 预先规定的方向和界值。

SAP 里长这样：

The difference in Week 8 response rates (Drug A minus Placebo) and its two-sided 95% confidence interval using the Miettinen-Nurminen method will be presented. This analysis is unstratified.

看到 difference in response rates / Miettinen-Nurminen / M-N CI / margin 等词时，先确认 SAP 要的是非分层还是分层率差。

适用条件速查卡

项	条件
终点类型	二分类，每名受试者在目标访视一条结局记录
组数	2 个独立治疗组
本页范围	非分层 M-N 率差 CI；不覆盖 stratified M-N
输入范围	已限定分析集、目标参数和目标访视；缺失应答的归类规则来自 SAP
方向	本页定义为 Drug A 应答率减 Placebo 应答率；正值有利于 Drug A
分层分析	若 SAP 写明 stratified M-N/MH weights，本页代码不足，不能用简单 2×2 结果替代

核心 SAS 代码

proc freq data=adeff order=data;
  /* 本页数据先出现 Drug A 和 Y：读取 Column 1 (Y) 的 Drug A - Placebo 率差 */
  tables trt01p*avalc / riskdiff(cl=mn);
run;

order=data 使治疗组顺序为 Drug A、Placebo，结局顺序为 Y、N。
RISKDIFF 会为两个结局列分别给率差；本页 shell 使用 Column 1 (Y)，不要误取 N 列的相反数。
组别顺序或结局列顺序改变时，Estimate 和置信限方向会随之改变，必须连同输出标签一起核对。

变量解释表

变量	含义	典型来源
USUBJID	受试者唯一标识	ADSL.USUBJID
TRT01P	计划治疗组；本页顺序为 Drug A、Placebo	ADSL.TRT01P
AVALC	二分类结局；Y=应答，N=未应答	ADEFF.AVALC

输出对照

以下数值由本页 40 例模拟数据在 SAS 9.4 TS1M8（SAS/STAT 15.3）实跑获得；表格样式为关键输出的精简展示。

Risks and Risk Differences — Column 1 (Y)

项	Estimate	95% M-N Lower	95% M-N Upper
Risk, Drug A	0.7000 ①	—	—
Risk, Placebo	0.3500 ②	—	—
Risk Difference (Drug A − Placebo)	0.3500 ③	0.0368 ④	0.6007 ⑤

Shell 行	填入
Response rate — Drug A	70.0% ①
Response rate — Placebo	35.0% ②
Difference in response rates	35.0 percentage points ③
95% M-N CI	(3.7%, 60.1%) ④–⑤
非劣效判定（若适用）	将有利方向下的 CI 下限 ④ 与 SAP 界值比较

示例数据与程序

example.csv — 40 例原创模拟受试者，Drug A 14/20、Placebo 7/20 应答
example.sas — 读入数据并输出非分层 M-N 率差置信区间

常见坑

实战边界

本页不是分层 M-N：SAP 若要求中心/随机分层因素加权，必须采用经验证的分层实现或项目宏，不能把本页非分层 CI 冒充主分析。
方向与界值成套：Drug A−Placebo、Placebo−Drug A 会互为相反数，非劣效界值也必须按同一方向解释。
取应答列：PROC FREQ 同时输出 Y 和 N 两列率差；应根据输出的 Column 标签而非行号机械提取。
p 值不是同一问题：率差 CI 与卡方/CMH p 值可能来自不同方法；shell 口径必须逐项按 SAP。