Tipping-point 敏感性分析 Tipping-Point Sensitivity Analysis (Tipping Point)

tipping point tipping-point analysis delta adjustment MNAR pattern mixture model sensitivity analysis 临界点分析 PROC MI MNAR ADJUST

统计原理

先在 MAR 下为缺失的目标访视值生成预测值 $Y_{i,\text{MAR}}^{(m)}$，再只对指定治疗组的缺失值施加 shift：

本页终点数值越大越好，所以 $\delta<0$ 表示假设 Drug A 的未观察结局比 MAR 预测更差。对每个 $\delta$ 都重新生成多套数据、拟合相同 ANCOVA 并按 Rubin 规则合并，得到治疗差 $\hat\theta(\delta)$、95% CI 和 p 值。

“临界点”是预设结论第一次翻转的 shift，例如两侧 p 值首次达到 0.05 或 95% CI 首次包含 0。它回答的是：Drug A 缺失者必须比 MAR 预测差多少，主结论才不再成立？ 临界 shift 是否临床可信，必须结合量表范围、已观测变化及停药原因解释。

什么时候用

主分析依赖 MAR，而方案要求在 MNAR 假设下检验结论稳健性时使用。最常见场景是连续终点有差异性缺失，针对试验组或各组缺失者施加 delta adjustment。

SAP 里长这样：

A tipping-point sensitivity analysis will be performed. Following multiple imputation under MAR, a shift parameter from 0 to -8 points will be applied to imputed Week 8 values for missing subjects in the Drug A group. The ANCOVA model will be repeated at each shift, and the shift at which the treatment conclusion is reversed will be reported.

必须明确：修改哪一组、只改缺失值还是全部值、shift 正负方向、网格、插补模型、分析模型和“翻转”的判据。

适用条件速查卡

核心 SAS 代码

%macro tipping(data=adeff, smin=-8, smax=0, sinc=1);
  %local ncase j shift;
  %let ncase=%sysfunc(floor(%sysevalf((&smax-&smin)/&sinc)));

  ods select none;
  %do j=0 %to &ncase;
    %let shift=%sysevalf(&smin+&j*&sinc);

    proc mi data=&data seed=14823 nimpute=25 out=outmi;
      class trtan;
      monotone reg;
      mnar adjust(aval / shift=&shift adjustobs=(trtan='1'));
      var trtan base aval;
    run;

    proc reg data=outmi;
      model aval=trtan base;
      by _imputation_;
      ods output ParameterEstimates=regparm;
    run;

    proc mianalyze parms=regparm;
      modeleffects trtan;
      ods output ParameterEstimates=miparm;
    run;

    data miparm;
      set miparm;
      shift=&shift;
    run;
    /* 完整下载程序把每次 MIPARM 依次累积为 TIP_RESULTS。 */
  %end;
  ods select all;
%mend;

• ADJUSTOBS=(TRTAN='1') 把偏移限定在 Drug A 且被插补的 AVAL；已观察 AVAL 不会被修改。
• 每个 shift 都从同一 seed 重新插补，使网格间随机噪声尽量可比；正式分析仍应设置足够插补次数。
• MODELEFFECTS TRTAN 只合并治疗系数，形成每个 shift 的治疗差、CI 和 p 值。

变量解释表

输出对照

本页 9 个 shift 已在 SAS 9.4 TS1M8 / SAS/STAT 15.3 实跑。正式结果应保留完整网格，而不是只报最有利或最不利的一点；下表展示关键节点。

SHIFT 映射 Drug A 缺失值相对 MAR 的假设偏移；ESTIMATE 与 CI 映射治疗差；PROBT 映射 $H_0:\theta=0$ 的两侧 p-value。本例扫描至 −8 仍未翻转，因此结论是“在预设范围内未达到临界点”，不是外推为任何 MNAR 情形下都稳健。

按 SHIFT=0,-1,…,-8 展示，在第一行 PROBT≥0.05（或 CI 首次包含 0，依 SAP）处标记 tipping point。若扫描至 −8 仍未翻转，应写“在预设范围内未达到临界点”，不能外推为永远稳健。

示例数据与程序

• example.csv — 30 例、Drug A 缺失较多的原创连续终点数据
• example.sas — 9 个 shift 的 MI、ANCOVA、Rubin 合并和汇总完整程序

常见坑

SAS 实现依据：PROC MIANALYZE Tipping-Point 官方示例。敏感性分析边界依据：ICH E9(R1) 与 EMA Missing Data Guideline。