Tipping-point 敏感性分析 Tipping-Point Sensitivity Analysis (Tipping Point)

tipping point tipping-point analysis delta adjustment MNAR pattern mixture model sensitivity analysis 临界点分析 PROC MI MNAR ADJUST

统计原理

先在 MAR 下为缺失的目标访视值生成预测值 $Y_{i,\text{MAR}}^{(m)}$，再只对指定治疗组的缺失值施加 shift：

本页终点数值越大越好，所以 $\delta<0$ 表示假设 Drug A 的未观察结局比 MAR 预测更差。对每个 $\delta$ 都重新生成多套数据、拟合相同 ANCOVA 并按 Rubin 规则合并，得到治疗差 $\hat\theta(\delta)$、95% CI 和 p 值。

“临界点”是预设结论第一次翻转的 shift，例如两侧 p 值首次达到 0.05 或 95% CI 首次包含 0。它回答的是：Drug A 缺失者必须比 MAR 预测差多少，主结论才不再成立？ 临界 shift 是否临床可信，必须结合量表范围、已观测变化及停药原因解释。

什么时候用

主分析依赖 MAR，而方案要求在 MNAR 假设下检验结论稳健性时使用。最常见场景是连续终点有差异性缺失，针对试验组或各组缺失者施加 delta adjustment。

SAP 里长这样：

A tipping-point sensitivity analysis will be performed. Following multiple imputation under MAR, a shift parameter from 0 to -8 points will be applied to imputed Week 8 values for missing subjects in the Drug A group. The ANCOVA model will be repeated at each shift, and the shift at which the treatment conclusion is reversed will be reported.

必须明确：修改哪一组、只改缺失值还是全部值、shift 正负方向、网格、插补模型、分析模型和“翻转”的判据。

适用条件速查卡

核心 SAS 代码

%macro tipping(data=adeff, smin=-8, smax=0, sinc=1);
  %local ncase j shift;
  %let ncase=%sysfunc(floor(%sysevalf((&smax-&smin)/&sinc)));

  ods select none;
  %do j=0 %to &ncase;
    %let shift=%sysevalf(&smin+&j*&sinc);

    proc mi data=&data seed=14823 nimpute=25 out=outmi;
      class trtan;
      monotone reg;
      mnar adjust(aval / shift=&shift adjustobs=(trtan='1'));
      var trtan base aval;
    run;

    proc reg data=outmi;
      model aval=trtan base;
      by _imputation_;
      ods output ParameterEstimates=regparm;
    run;

    /* 本例完整数据 n=30，ANCOVA 含截距、TRTAN、BASE 共 3 个参数：EDF=30-3=27 */
    proc mianalyze parms=regparm edf=27;
      modeleffects trtan;
      ods output ParameterEstimates=miparm;
    run;

    data miparm;
      set miparm;
      shift=&shift;
    run;
    /* 完整下载程序把每次 MIPARM 依次累积为 TIP_RESULTS。 */
  %end;
  ods select all;
%mend;

• ADJUSTOBS=(TRTAN='1') 把偏移限定在 Drug A 且被插补的 AVAL；已观察 AVAL 不会被修改。
• 每个 shift 都从同一 seed 重新插补，使网格间随机噪声尽量可比；正式分析仍应设置足够插补次数。
• MODELEFFECTS TRTAN 只合并治疗系数，形成每个 shift 的治疗差、CI 和 p 值。
• EDF=27 是本例完整数据模型的残差自由度：30 名受试者减去截距、治疗和基线 3 个回归参数。正式模板必须根据该分析的有效样本量与满秩模型参数数目派生并验证，不能照抄 27；若不提供 EDF=，SAS 默认不执行完整数据自由度的小样本调整。

变量解释表

输出对照

本页 9 个 shift 已在 SAS 9.4 TS1M8 / SAS/STAT 15.3 实跑。正式结果应保留完整网格，而不是只报最有利或最不利的一点；下表展示关键节点。

SHIFT 映射 Drug A 缺失值相对 MAR 的假设偏移；ESTIMATE 与 CI 映射治疗差；PROBT 映射 $H_0:\theta=0$ 的两侧 p-value。本例扫描至 −8 仍未翻转，因此结论是“在预设范围内未达到临界点”，不是外推为任何 MNAR 情形下都稳健。

按 SHIFT=0,-1,…,-8 展示，在第一行 PROBT≥0.05（或 CI 首次包含 0，依 SAP）处标记 tipping point。若扫描至 −8 仍未翻转，应写“在预设范围内未达到临界点”，不能外推为永远稳健。

示例数据与程序

• example.csv — 30 例、Drug A 缺失较多的原创连续终点数据
• example.sas — 9 个 shift 的 MI、ANCOVA、Rubin 合并和汇总完整程序

常见坑

SAS 实现依据：PROC MIANALYZE Tipping-Point 官方示例 与 EDF= 官方说明。敏感性分析边界依据：ICH E9(R1) 与 EMA Missing Data Guideline。