精确发生率比 Exact Rate Ratio for Two Poisson Rates (Exact IRR)

对两个独立 Poisson 事件数条件于总事件数，给出发生率比的 Clopper-Pearson 型精确区间和条件精确检验。

统计原理

设两组独立事件数为 $X_A\sim\mathrm{Poisson}(\lambda_A T_A)$ 与 $X_P\sim\mathrm{Poisson}(\lambda_P T_P)$ 。点估计方向固定为：

\widehat{RR}=\frac{X_A/T_A}{X_P/T_P}=\frac{\text{Drug A rate}}{\text{Placebo rate}}.

条件于总事件数 $N=X_A+X_P$ 后，

X_A\mid N\sim\mathrm{Binomial}\left(N,p\right),\qquad p=\frac{RR\,T_A}{RR\,T_A+T_P}.

先对 $p$ 构造 Clopper-Pearson 中心精确区间，再按

RR=\frac{p}{1-p}\frac{T_P}{T_A}

转换成发生率比区间。检验 $H_0:RR=1$ 时，二项概率为 $p_0=T_A/(T_A+T_P)$ 。离散分布导致“精确”区间通常偏保守；它表示覆盖率不低于名义水平，而不是区间一定更窄。

事件数结合观察时间形成发生率

精确率比推断以事件计数和人时为基础，尤其适合事件稀少时。

什么时候用

只有两个独立组、事件很少、可获得每组总人时，并且 SAP 明确要求 exact rate ratio / conditional exact Poisson 时使用。它适合罕见安全事件或小样本发生率比较的汇总分析。

SAP 里长这样：

The incidence rate ratio (Drug A / placebo) and its two-sided 95% exact conditional confidence interval, conditional on the total number of events, will be reported. Exposure will be expressed in patient-years.

若需受试者级协变量校正、分层、复发事件相关性或大量受试者计数，优先使用预设的 Poisson/负二项/复发事件模型，而不是把所有信息压成两行。

适用条件速查卡

项	条件
输入	每组事件总数 $X_g$ 和正的总暴露时间 $T_g$
随机模型	两组事件数相互独立，且各自服从 Poisson 分布
率的含义	组内目标观察窗具有可解释的平均恒定发生强度
估计方向	Drug A / Placebo；小于 1 表示 Drug A 事件率较低
精确方法	条件于总事件数的中心 Clopper-Pearson 区间；须与 SAP 的“exact”定义一致
极端计数	分子组 0 事件时下限为 0；分母组 0 事件时点估计/上限可能为无穷
不适用	同一受试者多次事件存在强相关、暴露重叠、需协变量调整或事件定义不一致

核心 SAS 代码

data exact_rate_ratio;
  alpha=0.05;
  x_a=6;  t_a=42.5;
  x_p=15; t_p=40.0;
  n=x_a+x_p;
  rate_a=x_a/t_a;
  rate_p=x_p/t_p;
  if rate_p>0 then rate_ratio=rate_a/rate_p;
  else if rate_a>0 then rate_ratio=constant('BIG'); /* shell 显示为 NE/∞ */
  else call missing(rate_ratio);                    /* 两组均 0 事件 */

  if x_a=0 then p_lower=0;
  else p_lower=quantile('BETA',alpha/2,x_a,n-x_a+1);
  if x_a=n then p_upper=1;
  else p_upper=quantile('BETA',1-alpha/2,x_a+1,n-x_a);

  if p_lower=0 then rr_lower=0;
  else rr_lower=(p_lower/(1-p_lower))*(t_p/t_a);
  if p_upper=1 then rr_upper=constant('BIG');
  else rr_upper=(p_upper/(1-p_upper))*(t_p/t_a);

  p0=t_a/(t_a+t_p);
  p_exact=min(1,2*min(cdf('BINOMIAL',x_a,p0,n),
                      1-cdf('BINOMIAL',x_a-1,p0,n)));
run;

页面代码和完整下载程序都对 $X_A=0$ 或 $X_A=N$ 单独设置边界，避免 0/0 或除以零；数值哨兵 constant('BIG') 在正式 shell 中应显示为 NE 或 ∞。这里的双侧 p 值是两倍较小条件尾概率并截断到 1；若 SAP 指定概率排序、mid-p 或无条件精确法，不能混用。

变量解释表

变量	含义	典型来源
TRT01P	汇总组别	ADSL.TRT01P
EVENTS	组内符合定义的事件总数	AE/事件域按 SAP 汇总
EXPOSURE_PY	组内总暴露人年	受试者风险时间求和
RATE_A / RATE_P	事件数除以人年	程序派生
RATE_RATIO	Drug A rate / Placebo rate	程序派生
RR_LOWER / RR_UPPER	条件精确 95% CI	二项精确区间变换
P_EXACT	$H_0:RR=1$ 的中心双侧条件精确 p 值	条件二项分布

输出对照

程序字段	Shell 行	解释
`X_A`, `T_A`, `RATE_A`	Drug A events / exposure / rate	rate 的单位必须注明每人年或每 100 人年
`X_P`, `T_P`, `RATE_P`	Placebo events / exposure / rate	与 Drug A 使用同一事件和人时规则
`RATE_RATIO`	Incidence rate ratio	Drug A / Placebo；不要倒抄
`RR_LOWER`, `RR_UPPER`	Exact 95% CI	可能明显不对称或出现无穷上限
`P_EXACT`	Exact conditional p-value	仅在 SAP 指定同一双侧定义时填入

精确发生率比是相对效应。若 shell 还要求绝对发生率差，需单独选择适当区间方法，不能由 RR 区间简单相减得到。

示例数据与程序

example.csv — 两组原创模拟汇总事件数和人年
example.sas — 读入数据、构造条件精确 CI 与双侧检验的 Base SAS 完整程序

常见坑

精确方法也必须写清版本

把事件比例当发生率：分母是人时而不是人数；“发生过至少一次”的受试者比例属于二分类问题。
方向和暴露换算不一致：事件率单位可整体缩放，但两组人时必须使用同一单位，RR 标签必须是 Drug A / Placebo。
笼统写 exact：中心条件法、概率排序法、mid-p 和无条件法可给不同结果；SAP、程序和报告必须同名同口径。
忽略零事件边界：0 事件不等于真实率为 0，仍应给单侧信息；无穷上限应按 shell 显示为 NE/∞，不能填 0。
汇总后假装完成协变量校正：两行数据不再包含中心、分层或受试者异质性，不能替代预设回归模型。
把保守区间解读为数据质量差：小计数下区间宽主要反映信息量有限和离散性。